2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘的制备_凯茵工业添加剂

背景^[1][2]

2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘可用作医药合成中间体和有机合成中间体，主要用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

制备^[1]

2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘制备如下：

步骤1：n-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物：

向圆底烧瓶中加入3-甲基吡啶-n-氧化物（50.00g，458mmol）和无水二氯甲烷（90ml）。向其中加入碘乙烷（715.57g，4587mmol）并在室温下搅拌过夜。反应完成（tlc）后，将形成的白色固体过滤并用（2×50ml）洗涤并干燥，得到所需产物（102g，86％）。

第2步：3-甲基吡啶-4-甲腈：

向圆底烧瓶中加入n-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物（74.00g，536mmol），碳酸钾（148.00g，1072mmol）和水（350ml）。在30分钟内向其中缓慢加入氰化钠（49.9g，1018mmol）的水（200ml）溶液。将所得反应混合物加热至50℃，保持2小时。在反应完成（tlc）后，将反应混合物用（3×500ml）萃取。合并的有机层用无水钠干燥，减压除去溶剂，得到28.5g产物（2-和4-异构体的混合物），将其不经进一步纯化用于下一步。[m+h]+=119。

第3步：3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）吡啶-4-甲腈：

向圆底烧瓶中加入3-甲基吡啶-4-甲腈（52g，440mmol），无水n，n-二甲甲酰胺（100ml），n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（；314g，在惰性气氛下，将2644mmol）和吡咯烷（31g，440mmol）在130℃下加热16小时。在反应完成（tlc）后，将反应用冰冷的水（300ml）处理，然后用（3×500ml）萃取。合并的有机层用无水钠干燥，除去溶剂，得到72g所需产物（2-和4-异构体的混合物），其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ms：174[m+h]+=174。

第4步：2，6-νaphthyridin-1-醇：

向圆底烧瓶中加入3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）吡啶-4-甲腈（40.00g，231mmol）和乙醇（100ml）和48％aq。加入hbr（277g），将所得反应混合物回流16小时。反应完成（tlc）后，除去溶剂，过滤残余物，用冷乙醇洗涤，得到所需产物（40％）。

第5步：6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-二氮杂萘-1-醇：

向圆底烧瓶中加入2，6-二氮杂萘-1-醇（17g，116mmol），乙醇-水（1：2，200ml）和苄基溴（99.52g，582mmol）和钾。加入碳酸盐（8.5g，61mmol）。然后将所得反应混合物回流3小时。反应完成后（tlc），将反应混合物冷却至0℃，分批加入硼氢化钠（17.6g，465mmol），并在室温下搅拌16小时。完成后，用6nhcl淬灭反应。过滤得到的固体，滤液用10％naoh溶液碱化，得到固体。将由此获得的固体用和石油醚研磨，得到9g所需产物。（32％收益率）。

第6步：2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘

在圆底烧瓶中加入6-苄基-5，6，7，8-四氢-2，6-萘啶-1-醇（7克，29毫摩尔）和磷酰氯{leonidchemicals，india；加入80ml）并加热至回流16个小时通过tlc监测反应进程。反应完成后，蒸馏pocl3并用冰冷的水淬灭残余物，然后用二氯甲烷（3×100ml）萃取。合并的有机层用无水钠干燥，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残余物（甲醇/二氯甲烷，5：95），得到所需产物2-甲基-5-氯-1，2，3，4-四氢-[2，6]二氮杂萘（收率80％）。

主要参考资料

[1] (wo2009011904) compounds useful as faah modulators and uses thereof