3-基异恶唑-5-羧酸的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

3-基异恶唑-5-羧酸可用作医药合成中间体。

制备^[1]

3-基异恶唑-5-羧酸的制备分为以下几步：

步骤1：5-（4-氟基）-n-（2-吗啉代乙基）异恶唑-3-甲酰胺

5-（4-氟基）异恶唑-3-羧酸（0.1g，0.48mmol）和2的搅拌溶液将 – 吗啉代乙-1-胺（0.127g，0.97mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液冷却至0℃。加入吡啶（0.2ml）并将反应搅拌10分钟。逐滴加入pocl 3（0.2ml）并将反应混合物在25℃下搅拌1小时。加入冰水，将产物萃取到二氯甲烷（2×25ml）中。将有机层用饱和nahco 3（25ml），盐水洗涤，用na 2 so 4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法（0-20％的己烷溶液）纯化，得到5-（4-氟基） -n-（2-吗啉代乙基）异恶唑-3-甲酰胺（0.090g，319 [m + h]）。 1h mr：（400mhz，dmso）δ：2.420（s，4h），2.462-2.479（m，2h），3.374-3.423（m，2h），3.563-3.585（t，j = 4.4,4h），7.365（ s，1h），7.397-7.442（t，j = 8.8,2h），7.998-8.033（m，2h），8.671-8.699（t，j = 5.6,1h）。

步骤2）：2,4-二氧代-4-基丁酸乙酯

在0℃下向搅拌的nah（60％）（17.0g，418mmol）的（400ml）溶液中滴加乙酮（25.0g，208mmol）。 0℃。然后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下滴加草酸二乙酯（43ml，312mmol）。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水（1000ml）稀释，并在（3×250ml）中萃取。用盐水（250ml）洗涤有机层，用无水钠干燥并蒸馏，得到粗制的2,4-二氧代-4-基丁酸乙酯（48.0g，221 [m + h]），为液体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。 

3）3-基异恶唑-5-羧酸

在0℃下向搅拌的2,4-二氧代-4-基丁酸乙酯（48.0g，218mmol）的乙醇（600ml）溶液中加入羟胺盐酸盐（46.0g，654mmol）部分明智的。然后将混合物在80℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，将得到的残余物悬浮在水（500ml）中。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥，得到粗产物，将其通过柱色谱（0-7％的己烷溶液）纯化，得到3-基异恶唑-5-羧酸（28.0g，218 [m + h]）。

主要参考资料

[1] wo2016054560) isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis