[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

r547（[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮）是cdk1、2、4、7和9的有效抑制剂，在临床前模型中显示出广泛的抗肿瘤活性。该ia期研究评估了安全性，药代动力学（pk）和药效学（pd）终点。方法是：r547（[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮）给予90或180分钟输注d1，d8（21天周期）。结果显示41例患者在剂量范围8.6-195 mg / m2耐受r547（[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮）。

不良反应^[1]

主要相关事件为恶心（54％），疲劳（34％），呕吐（34％），头痛（34％）和低血压（32％）。

药代动力学^[1]

pk：20个患者的平均auc，pk接受≥155mg/ m 2 r547（[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮）超过异种移植研究中有效的暴露。在等效剂量下，180分钟的时间产生相等的auc，但cmax减少30％。

pd：对于患者，在r547（[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮）后1.5至24小时观察到prb /总rb比率的暴露依赖性降低。

制备^[2]

步骤1：4-氨基-2-乙基硫烷基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲基酰胺（8）的制备

向4-氨基-2-乙硫基嘧啶-5-羧酸（7）（1.00g，5.02mmol）和二异丙基乙胺（2.79g，21.58mmol，4当量）的dmf（20ml）溶液中加入1-羟基并三唑（在0℃下，加入1.09g，8.07mmol，1.5当量）和o-并三唑-1-基-n，n，n，n-四甲基脲六氟磷酸盐（3.06g，8.07mmol，1.5当量）。搅拌15分钟后，加入n，o-二甲基羟胺盐酸盐（790mg，8.10mmol），将反应物在0-20℃下搅拌2小时。将得到的反应混合物用h2o处理，并用etoac萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用na2so 4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上用己烷/ etoac（1：1）纯化，得到8，为白色固体（1.19g）：4-氨基-2-乙基硫烷基嘧啶-5-羧酸甲氧基甲基酰胺（8），产率98％。

第2步（4-氨基-2-乙基硫基嘧啶-5-基）（2-甲氧基基）-甲酮（10c）的制备

在30分钟内向1.6m的正丁基锂的己烷溶液（51.0ml，81.6mmol）中加入2-碘甲醚（20.0g，85.47mmol）的无水thf（130ml）溶液，搅拌混合物在-78℃下再进行40分钟，得到澄清溶液。将一部分新制备的2-甲氧基基锂试剂（70.0ml，~30mmol，~3.5当量）缓慢加入到酰胺8（2.07g，8.54mmol）的无水thf（30ml）溶液中并搅拌混合物在-78℃下保持1-2小时直至完全消耗酰胺8，将所得混合物用nh4cl水溶液淬灭并用etoac（3x）萃取。将合并的有机萃取液用盐水（2x）洗涤，用na2so4干燥并蒸发。将残余物在硅胶上用己烷/ etoac（80/20（60/40））纯化，得到10c，为浅黄色固体（1.85g）

第3步（4-氨基-2-乙磺酰基嘧啶-5-基）（2-甲氧基基）-甲酮（11c）的制备

冷却的10c溶液（2.66g，9.19mmol）在氯仿（120ml）中分三份加入3-氯过氧甲酸酸（约77％纯度，5.20g，〜23mmol，2.5当量）和将混合物在0℃下搅拌1小时。 稀释所得混合物用ch 2 cl 2（80ml）洗涤，用10％硫代钠水溶液洗涤（2×30ml）和盐水（2×20ml），用na2so4干燥，和蒸发。 将残余物在硅胶上用己烷/纯化。etoac（60/40），得到11c，为白色固体（2.30，收率78％）：

第4步：[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮的制备

将11c（43.1mg，0.134mmol）和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯（30.0mg，0.174mmol，1.3当量）在i-proh（4ml）中的悬浮液在100-110℃下在微波辐射下加热。 1小时浓缩所得混合物，并将残余物在硅胶上用ch2cl2 / meoh（95/5）纯化，得到26，为浅黄色固体（47.1mg）：[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基基)甲酮：白色固体；熔点218-219℃。

主要参考资料

[1] diab s, eckhardt s, tan a, et al. a phase i study of r547, a novel, selective inhibitor of cell cycle and transcriptional cyclin dependent kinases (cdks)[j]. journal of clinical oncology, 2007, 25(18_suppl): 3528-3528.

[2] chu x j, depinto w, bartkovitz d, et al. discovery of [4-amino-2-(1-methanesulfonylpiperidin-4-ylamino) pyrimidin-5-yl](2, 3-difluoro-6-methoxyphenyl) methanone (r547), a potent and selective cyclin-dependent kinase inhibitor with significant in vivo antitumor activity[j]. journal of medicinal chemistry, 2006, 49(22): 6549-6560.