(4s,5r)-2-(4-甲氧基基)-4-基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1]

(4s,5r)-2-(4-甲氧基基)-4-基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯是一种医药中间体，可由(2′r,3′s)-基异丝氨酸甲酯和对甲基甲酸通过三步制备得到。有文献报道(4s,5r)-2-(4-甲氧基基)-4-基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯可用于制备一种具有抗肿瘤活性的多烯紫杉醇侧链2′-衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物。

制备^[1]

步骤一、(2′r,3′s)-n-boc-基异丝氨酸甲酯6的合成

将用ch₂cl₂溶解的(boc)₂o 50mmol加入用ch₂cl₂/h₂o溶解的(2′r,3′s)-基异丝氨酸甲酯50mmol和氢氧化钾3.58g溶液中，室温下反应进行，tlc监测反应完全后向反应液中加入h₂o，静置分层，分出有机相，水相用ch₂cl₂萃取，合并有机相并用水洗涤、无水mgso₄干燥。除去溶剂得粗品，重结晶得到(2′r,3′s)-n-boc-基异丝氨酸甲酯，产率93.2%。

步骤二、基噁唑啉羧酸甲酯化合物7的合成

将46.4mmol化合物6、对甲氧基甲醛51mmol和对磺酸吡啶嗡0.1g用溶解、回流，tlc监测反应完全后冷却至室温，除去溶剂得到化合物7。

步骤三、(4s,5r)-2-(4-甲氧基基)-4-基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯8的合成

将上述产物7用meoh溶解，加入稀naoh，室温下搅拌，tlc监测反应完全后除去meoh，剩余物用acoet/h₂o溶解稀释，静置分层。向水相中加入acoet，并用稀盐酸调节ph为酸性。混合液静置分层，分出有机相，水相用acoet萃取，合并有机相并水洗涤、无水mgso₄干燥，除去溶剂，得到基噁唑啉羧酸8，两步总产率92%，m.p.132-133℃。¹hnmr(400mhz,cdcl₃)δ7.50-7.31(m,7h),6.94(d,j=8.6hz,2h),6.41(s,1h),5.42(s,1h),4.64(d,j=4.2hz,1h),3.83(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.73,160.44,151.71,128.89,128.33,128.17,126.32,114.00,92.44,82.57,81.14,63.68,55.32,27.82.

主要参考资料

[1][中国发明]cn201811188548.8一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用