1-(1-氯乙基)-2,3-的应用_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1][2]

1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基是一种有机原料，其是制备盐酸右美托咪定的关键中间体。右美托咪定是美托咪定的活性右旋体，是orion pharma abott公司研发的镇静催眠药。本品为高效的α2-肾上腺素受体激动剂，对肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，半衰期短、有效剂量小，适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。

制备^[1]

1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基的制备

在1000ml三口烧瓶中，加入四氢呋喃(thf)200ml和镁条12g(0.5mo1)，加热回流，滴加2，3-二甲基溴92.5g(0.5mo1)的thf溶液150ml，回流1h后；冷却至室温，滴加乙醛36ml(0.64mol)/thf100ml，继续回流1h，减压蒸去thf，冷却后缓缓加入nh4cl水溶液(25g nh₄c1+80ml水)和300ml。静置分层，用无水na2s04干燥有机相，过滤，蒸除溶剂，然后减压蒸馏，收集115～118℃/300pa的馏分。投入无水zncl₂200g和浓hcl300ml,充分溶解后加入上述馏分150g(1mo1)，剧烈搅拌4h。分层，无水cac1₂干燥有机相，滤过，滤液蒸去溶剂，减压蒸馏，收集80～83℃/300pa馏分，得到产物1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基(142g，收率84.2％)。¹h-nmr(cdc1₃)δ：1.85(d，j=2.4hz，3h，-chclch3)，2.28(s，3h，arch3)，2.29(s，3h，arch3)，5.41(q，j=6.8hz，1h，-chclch3)，7.08～7.14(m，2h，arh)，7.38(d，j=7.2hz,1h，arh)。

应用^[1]

美托咪定的制备

在1000ml三口烧瓶中，加入lewis酸0.2mol、溶剂200ml，冰浴下滴加tmsi14.7ml(0.1mo1)和溶剂40ml，继续搅拌30min；缓慢滴加1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基16.9g(0.1mol)和溶剂40ml，控制外浴温度，继续搅拌1h；随后于室温继续搅拌15h。冰浴下(10℃以下)滴加水400ml，充分搅拌使其完全水解，反应液转移至分液漏斗中静置分层；水相用质量分数30％naoh调节ph至8～9，在分液漏斗中用溶剂200ml×3萃取；合并有机相后，水洗100ml×3次，有机相用na2so4干燥后，蒸去溶剂，得到淡黄色黏稠状物，用2mol/l hc水溶液溶解，滴加5mol/l naoh产生絮状白色沉淀，过滤后干燥得到化合物1。

元素分析(c13h16n2)实测值(计算值，％)：c77.72(77.96)，h8.15(8.05)，n14.01(13.99)。¹h-nmr(cdc1₃)6：1.60(d，j=7.0hz，3h)，2.18(s，3h)，2.26(s，3h)，4.42(q，j=7.0hz，1h)，6.75(s，1h)，6.94(t，j=4.4hz，1h)，7.08(d，j=4.8hz，2h)，7.62(d，1h)，11.92(br，1h)。ir(v/cm^-1)：3431(w，-nh)，3082(s，=ch)，2992(s，ch)，1609-1474[s，芳(杂)环，骨架]。

主要参考资料

[1] cn201310700021.x 一种制备盐酸右美托咪定的新方法