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乌苯美司侧链的制备方法_凯茵工业添加剂

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乌苯美司侧链的制备方法_凯茵工业添加剂

背景及概述[1]

乌苯美司(Ubenimex,Bestatin)是从网状橄榄链霉菌(Streptomycesolivoreticuli)培养液中分离所得的一种二肽类化合物,于1987年在日本上市作为免疫增强剂用于白血病的治疗;乌苯美司于1998年在国内上市,商品名百士欣。Bestatin具有明显的免疫调节功能和显著的抗肿瘤活性。Bestatin对免疫系统的影响主要体现在它能有效的增强T、B淋巴细胞的功能,同时提高自然杀伤细胞(NK)的杀伤活力。此外,它还可以通过促进集落刺激因子的合成,刺激骨髓细胞的再生及分化,达到调节、增强、兴奋和恢复机体的免疫功能的作用。Bestatin可抑制小鼠黑色瘤高转移株B16BL6侵袭;也能够抑制HUVECs形成管腔结构。在小鼠移植瘤实验中发现,Bestatin可以抑制肿瘤细胞转移和肿瘤诱发的血管生成。Ubenimex作为一个小分子免疫增强剂,在临床上与传统化疗药辅佐治疗各类癌症如白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及其他实体瘤等,证明安全有效。但是,单药使用疗效甚微。乌苯美司侧链为合成乌苯美司的中间体。

制备[2]

乌苯美司侧链制备如下:

1)化合物(7)的苏式外消旋物(10.0g,42.1mmol)溶解在异丙醇(50mL)中,加入L-精氨酸(7.33g,42.1mmole)溶解在水(25mL)中,加热至60~65℃后,搅拌30分钟,然后冷到5~10℃,反应混合液继续搅拌3小时,倾倒出上层溶液,沉淀的半固体用丙酮分散(50mL),在室温下搅拌48小时后,过滤收集晶体,再用异丙醇重结晶2次。35~40℃真空干燥后得到6.1g化合物(14),收率为35.2%。在-10℃左右,将化合物(14)(6.1g,14.8mmole)溶解在水(60mL)中,滴加1N盐酸至pH=2~3,用氢氧化钠溶液调至pH=5~6,过滤,收集固体,35~40℃真空干燥后得到3.3g化合物(9),收率为94.3%。

2)将化合物(9)(3.5g,14.8mmol)溶解在水(40mL)中,加入盐酸(3mL),缓慢加热升温到40~45℃,再保温反应2小时,然后溶液用氢氧化钠溶液调至pH=5~6,再用二氯甲烷提取4次,合并的萃取液用饱和盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩滤液,得到2.7g化合物(10),收率为93.4%。经检测,化合物(10)其:m.p.:222.5~223.5°C,[α]=+31.9°(C=1,1NHCl)。所制备的化合物(10)进入下一步反应。

3)(2S,3R)-3-苄氧甲酰胺基-2-羟基-4-苯基丁酸(11,乌苯美司侧链)的制备

将化合物(10)(10.0g,51.2mmol),S-4,6-二甲基嘧啶基-2-硫代甲酸苄酯(15.4g,56.1mmol),三乙胺(7.8g,77.1mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(50mL)中,室温搅拌3小时,加入140mL水,用170mL醋酸乙酯洗涤二次,水层用盐酸调至pH=1~2,然后用300mL醋酸乙酯萃取二次,水洗一次,无水硫酸钠干燥2小时,然后过滤,滤液减压浓缩至干,再加入石油醚浸泡2小时,过滤,干燥得到14.4g化合物(11)。经检测,得到的化合物(11),其:m.p.:154~155°C,[α]=+82.1°(C=1,AcOH)。所制备的化合物(11)进入下一步反应。

主要参考资料

[1] CN201810902222.0多功能靶向免疫小分子抗癌药枸橼酸Bestazomib及其制备方法与应用

[2] CN201010124132.7 一种乌苯美司的制备方法

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