催化剂_聚氨酯催化剂_聚氨酯催化剂信息网 产品应用 2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备_凯茵工业添加剂

2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备_凯茵工业添加剂

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背景及概述[1]

2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯可用作医药合成中间体。如制备瑞替加滨,瑞替加滨一种神经元钾通道开放剂和GABA增强剂等多种机制的抗癫痫药物。该药物由是由葛兰素史克/Valeant制药公司研发,2011年3月29日在欧盟(商品名为Trobalt)获准上市,并于同年由美国FDA(商品名为Potiga)批准上市,用于成人癫痫部分发作的辅助治疗。此外,本品用于治疗疱疹后神经痛的Ⅱ期临床试验也在进行中。

制备[1]

2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯的制备如下:

步骤一:硝化反应:将N-(3-氟苯基)乙酰胺(化合物Ⅲ,Hal=F)(76.5g,0.5mol)、乙二醇二甲醚(200mL)、浓硝酸(65mL,1.1mol)依次加入至1L反应瓶,搅拌,室温下滴加浓硫酸(200mL,3.6mol),1.5小时滴完,将反应液滴加到碎冰中,有白色固体析出。再加入1L水,搅拌15分钟后过滤,滤饼用水洗涤,得白色固体88g,将所得粗品用石油醚:乙酸乙酯=1.1:1重结晶,抽滤,母液浓缩得到白色固体N-(5-氟-2-硝基苯基)乙酰胺(化合物Ⅳ,Hal=F)74.2g,收率75%。

步骤二:缩合反应:将化合物(Ⅳ,Hal=F)(50g,0.25mol)、乙腈(500mL),对氟苄胺(38g,0.3mol)、三乙胺(38g,0.38mol)加入到1L反应瓶中,加热回流4小时,停止反应,反应液浓缩至干,乙腈-三乙胺重结晶得到黄色固体N-{5-[(4-氟苄基)胺]-2-硝基苯基}乙酰胺(化合物Ⅵ)72.6g,收率95%。

步骤三:水解反应:将化合物(Ⅵ)(60.6g,0.1mol)溶于乙醇(400mL),水(120mL)、浓盐酸(160mL)加入至1L反应瓶中,70~80℃下搅拌1小时,反应液呈红色澄清后,降温至10℃,用4molL-1氢氧化钠溶液调pH至中性,抽滤,滤饼用水洗涤,抽滤干燥,得到黄色固体2-氨基-4-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯51.2g,收率98%,mp112~113℃。

主要参考资料

[1] CN201310543745.8一种N1-(4-氟苄基)-4-硝基苯基-1,3-二胺的中间体及其制备方法

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